Name: 細胞に直接治療薬を届ける科学 | エリック・ケルシック (The science of delivering cures straight to your cells | Eric Kelsic)
Uploaded: 2025-12-01T18:03:34.000Z
Duration: 15 min 46 s
Description: VoiceTubeの動画で発音を聞きながら英語表現を覚えよう！学べる英語：

人間として、私たちは皆同じことを望んでいます。

A life that's full of good experiences, more time with family, with friends, more time to love.

良い経験に満ちた人生、家族や友人との時間、愛する時間をもっと。

But sometimes genetic illness can cut that short.

しかし、遺伝性疾患がそれを短くしてしまうことがあります。

あるいは、私たち全員にとってそうかもしれません。

At some point, our body breaks down and our bodies are genetic machines.

ある時点で、私たちの体は壊れ、私たちの体は遺伝子の機械です。

For many diseases, the cause of the disease is a mutation in the genome.

多くの病気では、その原因はゲノムの変異です。

Gene therapy is a vision that many have had for decades, more than 50 years.

遺伝子治療は、50年以上も前から多くの人が抱いていたビジョンです。

The power of genetic technology is that once you get inside of cells with a DNA molecule, that molecule can stay there for the lifetime of the cell.

遺伝子技術の力は、DNA分子が細胞内に入ると、その分子は細胞の寿命の間そこに留まることができるということです。

So it's the potential for a one time treatment for a disease where you wouldn't otherwise be able to reach the cells and solve for the root cause of the disease.

ですから、そうでなければ細胞に到達して病気の根本原因を解決できなかった病気に対して、一度だけの治療の可能性があります。

Today though, for the most part, the genome you're born with is the genome you die with.

しかし今日、ほとんどの場合、生まれた時のゲノムは死ぬ時のゲノムと同じです。

Access to this molecular level is out of reach for almost all of this.

これのほとんどは、分子レベルでのアクセスが届きません。

様々なことを試してきましたが、

have really struggled to be able to get enough of the genetic payload into the cells where they're going to be effective as a therapeutic.

効果的な治療薬として機能するのに十分な遺伝子ペイロードを、目的の細胞に届けるのに苦労してきました。

And it's getting inside of the cells that has really been a challenge for many, many years.

そして、細胞内に入ることが、長年にわたる大きな課題でした。

I'm Eric Kelsik, CEO and co founder at Diner Therapeutics.

私、エリック・ケルシックは、ダイナー・セラピューティクスのCEO兼共同創業者です。

For the past 10 years, I've been working to solve the grand challenge of gene delivery.

過去10年間、私は遺伝子デリバリーという巨大な課題の解決に取り組んできました。

How are we going to make gene therapy a mainstream kind of medicine?

遺伝子治療を、どのようにして主流の医療にするのでしょうか？

We need to solve these grand challenges like delivery, being able to deliver a therapeutic payload to every organ or every cell where there might be some benefit to patient health.

患者の健康に有益なあらゆる臓器や細胞に治療薬ペイロードを届けるといった、デリバリーのような巨大な課題を解決する必要があります。

To do that, we're engineering protein shells derived from viruses.

そのために、私たちはウイルス由来のタンパク質シェルを設計しています。

Capsids are the protein shells of Adeno associated virus.

カプシドは、アデノ随伴ウイルスのタンパク質シェルです。

Adeno associated virus is a parasite of other viruses.

アデノ随伴ウイルスは、他のウイルスの寄生体です。

AAV naturally isn't known to cause any disease.

AAVは、自然界では病気を引き起こすことは知られていません。

The reason why AV gets a lot of attention is because it's one of the smallest viruses and that enables it to get into many places all across the body where we need to deliver therapeutic DNA.

AAVが注目されている理由は、最も小さいウイルスの一つであり、治療用DNAをデリバリーする必要がある体のあらゆる場所に到達できるからです。

We still don't know a lot about how it functions naturally.

自然界での機能については、まだよくわかっていません。

That said, we don't need to understand everything about how the virus works in order to adapt it as a therapeutic technology.

とはいえ、ウイルスがどのように機能するかをすべて理解しなくても、治療技術として応用することは可能です。

And that's our focus at Dino, engineering the capsid sequence to make capsids a better delivery vehicle for gene therapies.

そして、それがDino社の注力しているところで、カプシド配列をエンジニアリングして、遺伝子治療のためのより良いデリバリービークルとしてカプシドを開発しています。

What's amazing about capsids is they're evolved in nature to do so many different things so they can go through your body, through the blood, find a cell, enter the cell and then be released into the cell cytoplasm, get into the Nucleus through the nuclear pore, break open the capsid and release the genome.

カプシドの素晴らしい点は、自然界で非常に多くの異なることを行うように進化しており、体の中、血液中を通り抜け、細胞を見つけて細胞に入り、細胞質に放出され、核孔を通って核に入り、カプシドが開いてゲノムを放出することができることです。

So for a gene therapy going from the blood into cells, into the cytoplasm, into the nucleus, the genetic payload, that's entirely the goal.

つまり、遺伝子治療が血液から細胞へ、細胞質へ、核へと移行する際に、遺伝子ペイロードを届けることが、まさに目標なのです。

And when therapeutic genes are expressed in the nucleus, they can be treating those cells for a patient's entire lifetime.

そして、治療用の遺伝子が核で発現すると、患者さんの生涯にわたってその細胞を治療できるのです。

As a one time treatment, it can be an effective cure.

一度だけの治療で、効果的な治癒となり得ます。

However, natural capsids, they're not efficient enough for most therapeutic purposes.

しかし、天然のカプシドは、ほとんどの治療目的には十分な効率がありません。

So for the past 28 years, protein engineers have been working to modify the capsid to make it better as a therapeutic protein, applying a technique called directed evolution.

そのため、過去28年間、タンパク質エンジニアたちは、指向性進化と呼ばれる技術を応用して、カプシドを治療用タンパク質としてより良くするために、カプシドの改良に取り組んできました。

Directed evolution is evolution, like occurs in nature, but for a goal that we choose.

指向性進化とは、自然界で起こる進化と同じように、私たちが選んだ目標のために行う進化のことです。

And the most common approach there had been to randomly change the capsid sequence to make very large libraries, millions or even billions of different capsid sequence molecules.

そして、そこでの最も一般的なアプローチは、カプシド配列をランダムに変更して、何百万、あるいは何十億もの異なるカプシド配列分子という非常に大きなライブラリを作成することでした。

品質は非常に低いライブラリですが、

a very large one, you have a chance of getting a good hit.

非常に大きいので、良いものが見つかる可能性があります。

しかし、それはまるで干し草の中から針を探すようなものです。

And the reason is because the capsid has many different functions.

その理由は、カプシドには多くの異なる機能があるからです。

And if you break even one of them, then and as a therapeutic, it's essentially useless.

そして、そのうちの1つでも壊してしまうと、治療薬としては基本的に役に立たなくなります。

Roughly 80% of the single changes that you could make to the capsid break the most essential function, which is the assembly and packaging of the genome.

カプシドに加えられる単一の変化の約80％は、ゲノムの組み立てとパッケージングという最も重要な機能を壊してしまいます。

What that means is that if by chance you make any mutation four out of five times, it's going to break the function.

つまり、偶然にでも変異を起こすと、5回に4回は機能が壊れてしまうということです。

And that's a problem for engineering because to get improved function, we're going to need to make multiple changes, maybe even hundreds of changes.

そしてそれはエンジニアリングにとって問題です。なぜなら、機能向上を得るためには、複数の変更、場合によっては数百もの変更が必要になるからです。

So if every time you make a change, the viability drops down, it gets really hard to have a library of changes that are going to give you a chance of finding an improved capsid.

ですから、変更を加えるたびに生存率が低下すると、改良されたカプシドを見つけるチャンスを与えてくれる変更のライブラリを持つことが非常に難しくなります。

そして、それは基本にすぎません。

You need to be able to produce and purify that capsid at scale.

カプシドをスケールで製造・精製できる必要があります。

It needs to be stable at low temperature or frozen.

低温または冷凍で安定している必要があります。

But even when it's in your body, which is a relatively high temperature, it also needs to get into the right cells.

しかし、体内に、比較的高い温度であっても、正しい細胞に入る必要もあります。

For example, there's a lot of unmet need for gene therapy in the brain because it's very difficult to get therapeutic proteins or other molecules across the blood brain barrier.

例えば、脳への遺伝子治療には多くのアンメットニーズがあります。なぜなら、治療薬タンパク質やその他の分子を血液脳関門を通過させることが非常に困難だからです。

At a high dose, you might be able to get into 0.1% or maybe maybe a little bit more of the neurons in the brain.

高用量であれば、脳内のニューロンの0.1%、あるいはそれ以上に入る可能性があります。

That's not enough to treat many diseases.

それでは多くの病気を治療するには十分ではありません。

And in addition to that, most of the capsid delivers its payload to the liver.

さらに、カプシドのほとんどは肝臓に遺伝子ペイロードを届けます。

And at a high enough dose, that can also become Toxic.

そして十分な高用量では、それが毒性を持つこともあります。

We need to improve the efficiency of delivery to the target cell.

標的細胞へのデリバリー効率を改善する必要があります。

Over decades of trying this approach, we just didn't get enough improved variants or variants that were optimized for all the different functions that were needed to make them effective as gene therapies.

このアプローチを何十年も試してきましたが、遺伝子治療として効果を発揮するために必要な、さまざまな機能すべてに最適化された改良型バリアントを十分に得ることができませんでした。

I had seen that there was a new wave of technologies coming with the potential to change the way that we engineer proteins completely.

タンパク質の設計方法を完全に変える可能性を秘めた、新しい技術の波が来ているのを見ていました。

It starts with this DNA multiplexing technology.

それは、このDNAマルチプレキシング技術から始まります。

So we have an idea of an experiment we want to run testing many different capsids.

そこで、多くの異なるカプシドをテストする実験のアイデアがあります。

They might be designed to bind to a certain receptor, or they might be designed in a neighborhood of sequence space that before we found is promising.

特定の受容体に結合するように設計されている場合もあれば、以前に見つけた有望な配列空間の近傍に設計されている場合もあります。

We came up with a way of building very large libraries of capsids in which the sequence was programmed, meaning we had designed it on a computer, synthesized that DNA and then cloned it into the capsid so this could be injected in a few mills.

数百万ものカプシドの非常に大きなライブラリを構築する方法を考案しました。そのライブラリでは、配列はコンピューター上で設計され、そのDNAが合成され、カプシドにクローニングされたため、数ミリリットルで注入できるようになります。

The best way we have to make a prediction about what's going to be safe and effective for humans is to do an animal experiment.

人間にとって安全で効果的になるであろうことについて予測する最善の方法は、動物実験を行うことです。

We do most of our screening in non human primates, especially in cynomologous monkeys.

私たちは、非ヒト霊長類、特にカニクイザルでスクリーニングのほとんどを行っています。

That's one reason why we developed this technology, because their lives are also very precious.

彼らの命も非常に貴重であるため、それが私たちがこの技術を開発した理由の一つです。

We want to get as much information as we can from even one experiment.

一度の実験からも、できる限り多くの情報を得たいと考えています。

In this case, we're measuring maybe 100 or 200,000, sometimes even a million different capsid sequences in that one animal.

この場合、その動物で10万から20万、時には100万もの異なるカプシド配列を測定しています。

We'll get all these tissues back from our animal experiments, and

動物実験からすべての組織を回収し、

then we want to learn as much as we can from that experiment.

その実験からできる限り多くを学びたいと考えています。

すなわち、すべての臓器を調べるのです。

Where did the capsids go or where did they not go?

カプシドはどこに行き、どこに行かなかったのでしょうか？

Extract the nucleic acids, say, purify the DNA, purify the rna.

核酸を抽出し、例えばDNAやRNAを精製します。

You can then work all the way back to what was the capsid sequence that this molecule corresponds to.

そうすれば、この分子がどのカプシド配列に対応するのかを遡って調べることができます。

Is there more or less of that in the library?

ライブラリにそれが多いのか少ないのか？

And if there's more, that might mean that it was functionally improved for delivery.

もし多いのであれば、デリバリーのために機能的に改善されたことを意味するかもしれません。

If there's less, it might mean that there was a problem and it was broken.

もし少ないのであれば、問題があって壊れてしまったことを意味するかもしれません。

これをすべてのライブラリで行います。

At the end of today, we've got petabytes of data from the DNA sequencing.

本日終了時点で、DNAシーケンシングからペタバイト級のデータが得られています。

I had always thought that proteins, they're too complex for us to understand as humans, certainly too complex for me to understand.

私はずっと、タンパク質は人間が理解するには複雑すぎると考えていましたし、ましてや私が理解するには複雑すぎると。

When you look at a string of 735 letters, it's really hard to notice all the differences.

735文字の文字列を見ると、すべての違いに気づくのは本当に難しいです。

But with all that data, what I could see, even myself, was there's a lot of patterns in that data, patterns about which amino acids work at each position.

しかし、そのすべてのデータから、私自身でさえ、そのデータには多くのパターンがあることがわかりました。どの位置でどの амино酸が機能するかについてのパターンです。

My thought was that If I could recognize those patterns, and

もしそのパターンを認識できれば、

the data set is so vast, there's probably a lot more information in them as well.

データセットは非常に膨大なので、おそらくさらに多くの情報が含まれているはずです。

That's actually the perfect type of problem for a machine learning model.

それはまさに、機械学習モデルに最適な種類の問題です。

We can use AI to automate the analysis of all that data and to find even more nuanced patterns to maximize the chances of success.

AIを使ってその全データの分析を自動化し、成功の可能性を最大化するために、さらに微妙なパターンを見つけることができます。

The expected value of finding an improved variant, we call that AI guided design.

改善されたバリアントを見つけることの期待値、それをAIガイドデザインと呼びます。

But once we have that data and we've trained models on it, we can now query those models billions and billions of times.

しかし、そのデータを得てモデルをトレーニングすれば、今やそれらのモデルに数十億回も問い合わせることができます。

So our ability to scale the computational work is even higher than the molecular side.

ですから、計算作業をスケールさせる能力は、分子レベルよりもさらに高いのです。

We can't possibly test everything in an experiment, but

実験ですべてをテストすることは不可能ですが、

with machine learning, we can test many different sequences in silico, meaning on a computer, and

機械学習を使えば、コンピューター上で多くの異なる配列をインシリコでテストでき、

the models will tell us which ones they think are better.

モデルがどちらが良いと思うかを教えてくれます。

あるいは、多くのモデルを試すこともできます。

Tens or hundreds of different models each have a different insight.

数十、数百もの異なるモデルが、それぞれ異なる洞察を持っています。

And we compare the opinions of all those different experts to choose the ones that we're very confident are worth investing in as we bring them forward into the nest experiment.

そして、それらすべての異なる専門家の意見を比較して、次の実験に進める価値があると確信しているものを選ぶのです。

So it's this iterative cycle of making libraries in DNA, measuring their properties, then building models to analyze and understand those properties, then querying the models to know where are the most promising regions of sequence space that we should go next, and

ですから、DNAでライブラリを作成し、その特性を測定し、それらの特性を分析・理解するためのモデルを構築し、そしてモデルに問い合わせて、次に進むべき配列空間の最も有望な領域はどこかを知り、

then going back to design a new library, turning that into DNA.

そして、新しいライブラリを設計するために戻り、それをDNAに変換するという、この反復的なサイクルです。

私たちは多くの技術を使用していますが、

there's always human judgment at some point before we do another round of experiments.

実験の次のラウンドを行う前に、常に人間の判断がどこかで行われています。

I think that over time, what we want to do is put humans at an even higher point of leverage so that they're able to use their exceptional judgment and shift some of the more routine tasks to AI agents or even just simple scripts that run on the computer.

時間をかけて、人間がさらに高いレベルで活用できるようにしたいと考えています。それにより、彼らは卓越した判断力を発揮し、より日常的なタスクの一部をAIエージェントや、単にコンピューター上で実行される簡単なスクリプトにシフトできるようになります。

Being able to collaborate with AIs more effectively is where we'd like to go, so that we can, for example, give instructions to the AI to automate how we analyze the library or how we design it and get back the answers that we expect.

AIとより効果的に協力できるようになることが、私たちが目指すところです。例えば、AIにライブラリの分析方法や設計方法を自動化するように指示し、期待通りの回答を得られるようにしたいのです。

We want to get the results as fast as we can.

できるだけ早く結果を得たいのです。