with an interest in cancer and in chemistry.

私は癌と化学の研究をするために

You might know that chemistry is the science of making molecules

10年前にシカゴからボストンに移り住みました

or, to my taste,

化学は化合物を作る学問だとお考えかもしれません

new drugs for cancer.

しかし 私にとっては”化学＝癌の新薬”です

And you might also know that, for science and medicine,

科学者と医療研究者にとって ボストンは

Boston is a bit of a candy store.

何でもあるおもちゃ屋のようにわくわくする場所です

You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student.

車でどこの交差点を通っても

The bar is called the Miracle of Science.

必ず大学院生を見かけます

The billboards say "Lab Space Available."

バーも「科学の奇跡」という店名です

And it's fair to say that in these 10 years,

「研究室 空きあります」の看板も見かけます

we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution --

さて この10年の間

that of genome medicine.

ゲノム医学という科学的革命が

We know more about the patients that enter our clinic now

始まったと言っても過言ではないでしょう

than ever before.

診察室に訪れる患者のことが

And we're able, finally, to answer the question

今まで以上に詳しく分かります

that's been so pressing for so many years:

患者の「なぜ癌になったのか？」という

Why do I have cancer?

長年誰も答えることができなかった問いに

This information is also pretty staggering.

答えることができるようになりました

You might know that, so far, in just the dawn of this revolution,

ここに驚くようなデータがあります

we know that there are perhaps 40,000 unique mutations

ゲノム創薬は始まったばかりですが

affecting more than 10,000 genes,

すでに次のことが分かっています――

and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers,

約40,000種の異なる遺伝子変異が

causes of cancer.

10,000以上の遺伝子に影響を与えている

Yet comparatively,

そのうち500の遺伝子が

we have about a dozen targeted medications.

癌の真の因子であり

And this inadequacy of cancer medicine

原因なのです

really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer.

しかし標的治療薬は

We didn't fly him to Boston.

まだ12種類ほどしか存在しません

We didn't sequence his genome.

癌の治療薬の不足は

It's been known for decades what causes this malignancy.

父親が膵臓癌と診断されたとき

It's three proteins: ras, myc, p53.

痛感しました

This is old information we've known since about the 80s,

ボストンでの治療や

yet there's no medicine I can prescribe

遺伝子検査は行いませんでした

to a patient with this or any of the numerous solid tumors

それはこの悪性腫瘍の因子が

caused by these three ...

何十年も前から知られているからです

Horsemen of the Apocalypse that is cancer.

Ras・Myc・P53という

There's no ras, no myc, no p53 drug.

3種類のタンパク質が引き起こします

And you might fairly ask: Why is that?

1980年代からこのことは知られていました

And the very unsatisfying yet scientific answer is:

3種類のタンパク質は

it's too hard.

様々な固形腫瘍を引き起こします

That for whatever reason,

しかし この腫瘍を患う患者に

these three proteins have entered a space, in the language of our field,

投与できる薬はまだありません

that's called the undruggable genome --

死を呼ぶ Ras・Myc・P53に効く薬は

which is like calling a computer unsurfable

まだ存在しないのです

or the Moon unwalkable.

「なぜ？」と思われるかもしれません

It's a horrible term of trade.

答えは「難しすぎるから」です 全く納得できませんが

But what it means

これが科学的な答えです

is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins,

そのためこれらのタンパク質は 専門用語で

into which we, like molecular locksmiths,

創薬につながる可能性が低い「アンドラッガブル遺伝子」

can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.

と呼ばれるようになりました

Now, as I was training in clinical medicine

これはあきらめを表す酷い業界用語です

and hematology and oncology and stem-cell transplantation,

パソコンでネットを見ることや

what we had instead,

月に行くことをあきらめるようなものです

cascading through the regulatory network at the FDA,

でも 現状はこういうことなのです――

were these substances:

タンパク質の鍵穴を見つけ

arsenic,

鍵を開け そこに薬効のある

thalidomide,

小さな有機化合物を入れることに

and this chemical derivative of nitrogen mustard gas.

失敗したということです

And this is the 21st century.

さて 私が臨床医学・血液学・腫瘍学---

And so, I guess you'd say,

幹細胞移植の研修を受けている間に

dissatisfied with the performance and quality of these medicines,

起こったのは

I went back to school, in chemistry,

ヒ素やサリドマイド

with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry

そしてナイトロジェンマスタードといった

and approaching it in the context of this brave new world

物質が

of the open source,

米国FDAの承認過程を

the crowd source,

経て 抗がん剤として

the collaborative network that we have access to within academia,

承認されたことです

that we might more quickly bring powerful and targeted therapies

21世紀なのにまだその段階なのです

to our patients.

これらの治療薬の効果と質に

And so, please consider this a work in progress,

疑問を抱いたため

but I'd like to tell you today a story

化学の研究のために大学に戻ったとも言えます

about a very rare cancer called midline carcinoma,

創薬化学のやり方を理解して

about the undruggable protein target that causes this cancer,

オープンソースやクラウドソーシングそして

called BRD4,

大学ならではの協業ネットワークを活用する方法で

and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute,

抗体医薬を研究するために

called JQ1,

大学に戻りました

which we affectionately named for Jun Qi,

新時代の研究方法を用いることで

the chemist that made this molecule.

強力な分子標的治療法を

Now, BRD4 is an interesting protein.

もっと早く医療現場に

You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient,

届けられるかもしれないのです

how does it remember it's cancer?

ただ この方法はまだ一般的でないとご理解ください

When it winds up its genome,

今日はこれから

divides into two cells and unwinds again,

大変稀な扁平上皮性癌と

why does it not turn into an eye, into a liver,

その原因でありアンドラッガブルな

as it has all the genes necessary to do this?

標的タンパク質BRD4 そして

It remembers that it's cancer.

JQ1いう化合物についてお話します

And the reason is that cancer, like every cell in the body,

JQ1は

places little molecular bookmarks,

ダナファーバー癌研究所の

little Post-it notes,

私の研究室で開発しました

that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing."

愛着を込めて この化合物を作った化学者である

And those Post-it notes involve this and other proteins of its class --

Jun Qi氏のイニシャルを使いました

so-called bromodomains.

さて BRD４は興味深いタンパク質です

So we developed an idea, a rationale,

癌は様々な方法で患者の体を蝕もうとしますが どうやって---

that perhaps if we made a molecule

自分が癌だと記憶しているのでしょうか

that prevented the Post-it note from sticking

ゲノムを複製し細胞分裂するとき

by entering into the little pocket

また癌細胞になるのはなぜか？

at the base of this spinning protein,

目や肝臓をつくるための

then maybe we could convince cancer cells,

遺伝子は揃っているのに そうはなりません

certainly those addicted to this BRD4 protein,

癌であることを記憶しているのです

that they're not cancer.

それは 癌細胞が他の細胞と同じように

And so we started to work on this problem.

分子レベルの印を持っていて

We developed libraries of compounds

新しい細胞に「君は癌細胞だ――

and eventually arrived at this and similar substances

増殖しないとだめだ」と記憶させるからです

called JQ1.

ブロモドメインを持つ

Now, not being a drug company,

BRD4や他のタンパク質類には

we could do certain things, we had certain flexibilities,

この分子レベルの印が存在します

that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have.

私達は次のように考えました――

We just started mailing it to our friends.

このタンパク質の根元にある

I have a small lab.

小さなポケットに化合物を入れて

We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves.

この印が結合することを

We sent it to Oxford, England,

防ぐことができれば

where a group of talented crystallographers provided this picture,

BRD4依存性の癌細胞に

which helped us understand exactly how this molecule is so potent

癌であることを忘れさせることができるのではないかと考えたのです

for this protein target.

癌であることを忘れさせることができるのではないかと考えたのです

It's what we call a perfect fit of shape complementarity,

そうして私達の探求が始まりました

or hand in glove.

化合物ライブラリーを構築し

Now, this is a very rare cancer,

探していた物質であるJQ1と

this BRD4-addicted cancer.

その類似物質にたどりついたのです

And so we worked with samples of material

私達は製薬会社ではありませんから

that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital.

製薬会社にとっては難しくて当然である

And as we treated these cells with this molecule,

柔軟なアプローチを取ることができます

we observed something really striking.

私の研究室は小さいので

The cancer cells --

化合物の動態が知りたいと考え

small, round and rapidly dividing,

化合物を友人に郵送しました

grew these arms and extensions.

英オックスフォードの優秀な結晶学者チームは

They were changing shape.

ある画像を送ってきて この化合物が

In effect,

特定の標的タンパク質に対して

the cancer cell was forgetting it was cancer

とても有効である理由を教えてくれました

and becoming a normal cell.

専門用語で形状相補性と言いますが

This got us very excited.

ぴったりとはまったのです

The next step would be to put this molecule into mice.

このBRD4依存性の癌は

The only problem was there's no mouse model of this rare cancer.

とても珍しい癌です

And so at the time we were doing this research,

私達は ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の

I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut

病理学者が集めた検体を使って調べました

who was very much at the end of life

そして癌細胞をこの化合物で処理することで

with this incurable cancer.

衝撃的な現象を観察できたのです

This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung.

小さく丸みを帯びた形の

And he had a chest tube in that was draining little bits of debris.

増殖速度がとても速い

And every nursing shift, we would throw this material out.

その細胞が

And so we approached this patient

腕のような突起を伸ばし始めたのです

and asked if he would collaborate with us.

要するに細胞の形が変わったのです

Could we take this precious and rare cancerous material

癌細胞であることを忘れ

from this chest tube

正常な細胞に変わっていたのです

and drive it across town and put it into mice

この発見にはとても興奮しました

and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug,

次のステップはマウスに化合物を注入することでしたが

well, that would be, of course, impossible

この稀な癌のマウスモデルがないという課題がありました

and, rightly, illegal to do in humans.

このとき私はコネチカット州出身の

And he obliged us.

29歳の消防士を診ていました

At the Lurie Family Center for Animal Imaging,

このBRD4依存性の治療できない癌で 彼は

our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice

末期状態にありました

without ever touching plastic.

癌は左肺に広がっていて

And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET.

胸に通されたドレーンから

The cancer is growing

胸水を抜いていました

as this red, huge mass in the hind limb of this animal.

そして看護師が巡回するたびに

And as we treat it with our compound,

廃液は捨てられていました

this addiction to sugar,

私達は彼に協力を依頼しました

this rapid growth, faded.

マウスを使った臨床実験を行ない

And on the animal on the right,

薬のプロトタイプを作るために胸の管から抜かれている

you see that the cancer was responding.

とても希少な癌細胞を

We've completed, now, clinical trials

使わせてもらえないかと

in four mouse models of this disease.

研究の協力を依頼しました

And every time, we see the same thing.

ヒトで試すことはもちろんできません

The mice with this cancer that get the drug live,

彼は癌細胞の提供に同意してくれました

and the ones that don't rapidly perish.

そしてルーリーファミリーセンターにおいて

So we started to wonder,

同僚のアンドリュー・カン氏が

what would a drug company do at this point?

基材への細胞接着を行なわずに　マウスの体内で

Well, they probably would keep this a secret

癌細胞を培養することに成功しました

until they turn the prototype drug

これはマウスのPET画像です

into an active pharmaceutical substance.

ペットのPETとでも言いましょうか

So we did just the opposite.

後ろ足にある赤く大きな塊が腫瘍です

We published a paper that described this finding

私達が作った化合物を使うことで

at the earliest prototype stage.

癌細胞の活発な糖代謝と

We gave the world the chemical identity of this molecule,

増殖速度が抑制されました

typically a secret in our discipline.

この右のマウスでは

We told people exactly how to make it.

化合物が癌に効いているのが分かります

We gave them our email address,

これまで4匹のマウスモデルを使った

suggesting that if they write us,

実験を行ないました

we'll send them a free molecule.

実験の結果はいつも同じです

(Laughter)

化合物を与えられたマウスは生き延び

We basically tried to create the most competitive environment

それ以外のマウスはすぐに死んでしまいます

for our lab as possible.

次に製薬会社であればどう動くか

And this was, unfortunately, successful.

製薬会社ならここから先は

(Laughter)

どうするだろうかと考えました

Because now, we've shared this molecule,

たぶんプロトタイプを原薬にするまで

just since December of last year,

秘密にするだろうと思いましたので

with 40 laboratories in the United States

私達は製薬会社とは逆の行動をとりました

and 30 more in Europe --

プロトタイプの早い段階で

many of them pharmaceutical companies,

この研究成果について

seeking now to enter this space,

論文を発表したのです

to target this rare cancer that, thankfully right now,

通常は秘密にされる化合物の化学的特定名も

is quite desirable to study in that industry.

公開しました

But the science that's coming back from all of these laboratories

化合物の作り方についても公開しました

about the use of this molecule

メールアドレスも公開し

has provided us insights we might not have had on our own.

連絡をもらえれば化合物のサンプルを

Leukemia cells treated with this compound

無料で提供すると伝えました

turn into normal white blood cells.

自分達にとってこれ以上ないほど

Mice with multiple myeloma,

競争の激しい環境を作ろうとしたのです

an incurable malignancy of the bone marrow,

残念ながら...結果は成功でした

respond dramatically

（笑）

to the treatment with this drug.

昨年12月から

You might know that fat has memory.

アメリカにある40の研究施設と

I'll nicely demonstrate that for you.

ヨーロッパにある30の研究施設に

(Laughter)

私達が見つけた化合物を提供してきました

In fact, this molecule

その提供先の多くは

prevents this adipocyte, this fat stem cell,

この珍しい癌を狙って

from remembering how to make fat,

開発を試みている製薬会社です

such that mice on a high-fat diet,

業界で今この癌がターゲットとして

like the folks in my hometown of Chicago --

注目されているのは願っても無いことです

(Laughter)

これらの研究施設から戻ってきた

fail to develop fatty liver,

化合物の用途に関する科学的知見は

which is a major medical problem.

自分達だけでは得られなかった

What this research taught us --

有益なものです

not just my lab, but our institute,

白血病細胞を化合物で処理すると

and Harvard Medical School more generally --

健康な白血球に戻ります

is that we have unique resources in academia

この化合物は

for drug discovery;

悪性骨髄腫瘍である多発性骨髄腫という

that our center, which has tested perhaps more cancer molecules

不治の病を患うマウスに

in a scientific way

劇的な効果があります

than any other,

ご存じのとおり脂肪には記憶力があります

never made one of its own.

残念なことに ここに実例がありますが...

For all the reasons you see listed here,

この化合物は脂肪幹細胞の

we think there's a great opportunity for academic centers

「脂肪をつくる」という記憶を妨げます

to participate in this earliest, conceptually tricky

重大な健康問題を防ぐことができるのです

and creative discipline

私の地元シカゴの人々のように

of prototype drug discovery.

脂肪分の多い食事をしているマウスでも

So what next?

脂肪肝を発症しないのです

We have this molecule, but it's not a pill yet.

この研究を通して

It's not orally bioavailable.

私の研究室だけでなく

We need to fix it so we can deliver it to our patients.

ハーバード大医学部全体が

And everyone in the lab,

学んだことがあります

especially following the interaction with these patients,

学界には新薬の発見に役立つ

feels quite compelled to deliver a drug substance

学界特有の資源があるということです

based on this molecule.

私が所属する研究施設では

It's here where I'd say

どこよりも多くの抗癌化合物を

that we could use your help and your insights,

科学的に研究してきましたが

your collaborative participation.

開発はしてきませんでした

Unlike a drug company, we don't have a pipeline

ここに列挙した特徴を

that we can deposit these molecules into.

教育研究機関は兼ね備えているので

We don't have a team of salespeople and marketeers

創造性を必要とし概念的にやっかいなところのある

to tell us how to position this drug against the other.

まだ初期段階のプロトタイプ開発に参加するのは

What we do have is the flexibility of an academic center

教育研究機関には大きなチャンスです

to work with competent, motivated,

それでは何を次に行うべきでしょうか？

enthusiastic, hopefully well-funded people

化合物はありますが

to carry these molecules forward into the clinic

まだ錠剤になっておらず経口薬として提供できません

while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.