My name is Dr. Keri Reynolds.

ケリ・レイノルズ博士です。

I'm the Clinical Director of Inpatient Oncology at the Massachusetts General Hospital, and I direct the Severe Immunotherapy Complications Service and Program at the Massachusetts General Hospital Cancer Center.

私はマサチューセッツ総合病院の入院腫瘍学の臨床部長であり、マサチューセッツ総合病院がんセンターの重症免疫療法合併症サービスとプログラムを指揮しています。

Today, I will cover cancer immune checkpoint inhibitors, drug overview, and mechanism of action.

本日は、がん免疫チェックポイント阻害薬について、薬剤の概要と作用機序を説明する。

Immune checkpoint inhibitors have truly revolutionized the treatment of cancer.

免疫チェックポイント阻害剤は、がんの治療にまさに革命をもたらした。

The key takeaways for today's video are, describe the mechanism of action of immune checkpoint inhibitors, review the impact of immune checkpoint inhibitors on metastatic patient survival rates, and recognize the applications for immune checkpoint inhibitors for early lines of therapy.

本日のビデオの要点は、免疫チェックポイント阻害剤の作用機序を説明し、免疫チェックポイント阻害剤が転移患者の生存率に与える影響を検討し、免疫チェックポイント阻害剤の早期治療ラインへの応用を認識することである。

So taking a step back, Immunology 101.

そこで一歩引いて、免疫学入門。

Many times a day, an antigen, the small blue round circle at the top, is presented on an antigen-presenting cell by way of an MHC molecule, a major histocompatibility complex molecule.

一日に何度も、上部にある小さな青い丸い円の抗原が、主要組織適合複合体分子であるMHC分子を介して抗原提示細胞上に提示される。

It's presented to the TCR, the T-cell receptor, on that bluish-purplish cell, the T-cell.

その青みがかった紫色の細胞、T細胞のTCR（T細胞受容体）に提示される。

And that is signal one.

それがシグナル1だ。

But in order to get immune activation, there has to be a co-stimulatory, a second signal.

しかし、免疫を活性化させるためには、共刺激性、つまり第二のシグナルが必要だ。

That is shown in the red CD80 or CD86, binds with CD28.

CD80やCD86はCD28と結合する。

And then the T-cell can be off to the races.

そうすれば、T細胞はレースに出ることができる。

It can proliferate, secrete cytokines, and start to migrate to tissue in order to recognize that antigen.

増殖し、サイトカインを分泌し、その抗原を認識するために組織への移動を開始することができる。

But soon, because we don't want overwhelming activation, soon, there has to be a break or checkpoints on the system to be able to control that immune activation.

しかし、すぐに、過剰な活性化は望まないので、すぐに、その免疫活性化をコントロールできるように、システムにブレークポイントやチェックポイントを設ける必要がある。

And the checkpoints, you can see CTLA-4, it comes to the cell surface.

そしてチェックポイントは、CTLA-4が細胞表面に現れているのがわかるだろう。

And then CTLA-4 can out-compete that co-stimulatory signal to get negative regulation as a checkpoint.

そしてCTLA-4はその共刺激シグナルに打ち勝って、チェックポイントとしての負の制御を得ることができる。

Similarly, that T-cell traffics out to the periphery, but soon, it expresses PD-1, programmed cell death one.

同様に、そのT細胞は末梢に移動するが、すぐにPD-1（プログラム細胞死1）を発現する。

In addition, the tissue has ligands.

さらに、組織にはリガンドがある。

Both of these checkpoints are negative regulators to decrease immune activation.

これらのチェックポイントはいずれも、免疫活性化を低下させる負の制御因子である。

Cancer has a way of co-opting the immune system and evading it.

がんは免疫システムを共用して、免疫システムから逃れる術を持っている。

And so in order to have adaptive immune system activation to recognize cancers, drugs have been developed against PD-L1, the ligand, and against PD-1 on the T-cell, and against CTLA-4.

そこで、がんを認識する適応免疫系を活性化させるために、リガンドであるPD-L1に対する薬剤、T細胞上のPD-1に対する薬剤、CTLA-4に対する薬剤が開発されてきた。

And if we take a step back and look at all of the FDA-approved immune checkpoint inhibitors, there are now nine.

FDAに承認された免疫チェックポイント阻害剤を一歩引いて見てみると、現在9種類ある。

And what has this done for the field of oncology?

このことが腫瘍学の分野に何をもたらしたのだろうか？

It is a true breakthrough therapy.

まさに画期的な治療法だ。

You will not be able to read every box on this slide, but it's just to show you the FDA approvals over the last decade.

このスライドのすべての欄をお読みいただくことはできませんが、過去10年間のFDAの承認をご覧いただくためのものです。

It started in 2011 with ipilimumab for metastatic melanoma.

転移性メラノーマに対するイピリムマブで2011年に始まった。

In addition, PD-1 in 2014 for metastatic melanoma.

さらに2014年には、転移性メラノーマに対するPD-1が承認された。

At the time in 2011, before we had these drugs, the average overall survival for metastatic melanoma was about a year.

2011年当時、これらの薬剤ができる前は、転移性黒色腫の平均全生存期間は約1年でした。

And we had the carbazine chemotherapy that worked about 5% to 20% for a response rate, depending on the literature you read.

カルバジン化学療法は、文献にもよりますが、奏効率は5％から20％でした。

And it only worked for a few months.

しかも、それが機能したのは数カ月間だけだった。

Now we have patients over 30% up to over 50% living out years and years with melanoma because of checkpoint.

現在では、チェックポイントのおかげで、30％を超える患者から50％を超える患者までが、黒色腫のまま何年も生き延びている。

It's a true breakthrough therapy.

まさに画期的な治療法だ。

And since that time, now there are over 83 FDA-approved indications, as you can see here, in over 17 types of cancer.

それ以来、FDAが承認した適応症は、ここにあるように、17種類以上のがんで83種類以上にのぼる。

Importantly, the boxes, the light blue just show single agent immune checkpoint inhibitor approvals, but the dark blue show combinations.

重要なのは、水色のボックスは単剤の免疫チェックポイント阻害剤の承認を示しているが、紺色のボックスは組み合わせの承認を示していることである。

So we are starting to combine an immune checkpoint inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, or immune checkpoint inhibitor and chemo, or immune checkpoint inhibitor and targeted therapy.

そこで私たちは、免疫チェックポイント阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤と化学療法、免疫チェックポイント阻害剤と標的療法の組み合わせを始めている。

So combinations are truly the way forward.

だから、コンビネーションはまさに前進の道なのだ。

In addition, we're starting to see it in earlier lines of therapy, meaning it's no longer just in metastatic disease.

加えて、転移性疾患だけでなく、より早期の治療ラインでも使用され始めている。

But in over 17 cancer types, it is approved.

しかし、17種類以上の癌では承認されている。

And it's approved earlier in melanoma in lung.

肺の黒色腫ではもっと早く承認されている。

In 2021, it's earlier in esophageal, triple negative breast cancer, bladder, and renal cell.

2021年には、食道がん、トリプルネガティブ乳がん、膀胱がん、腎細胞がんでより早く発症している。

So new checkpoints are coming down the pipeline.

だから、新しいチェックポイントがパイプラインを下ってくる。

In fact, there are over 2,000 clinical trials in development with checkpoints.

実際、チェックポイントを用いた臨床試験が2,000件以上も開発されている。

So this was a document from 2020 that showed that we are estimated to treat over 230,000 patients with checkpoint on standard of care therapy in 2020.

これは2020年の資料で、2020年には標準治療で23万人以上のチェックポイント治療が行われると推定されている。

There have been multiple approvals, so that number is higher.

複数回承認されているので、その数はもっと多い。

And about 10% to 30% have immune-related adverse events, serious immune-related adverse events.

そして約10％から30％に免疫関連の有害事象、重篤な免疫関連の有害事象がある。

So that is anywhere from 23,000 to 69,000 individuals with serious immune-related adverse events.

つまり、23,000人から69,000人に重篤な免疫関連の有害事象が発生したことになる。

Please see our next video for immune-related adverse events.

免疫関連の有害事象については、次のビデオをご覧ください。

But as a summary, we know that immune checkpoint inhibitors are now standard of care, that a subset of patients experience these durable long-term responses.

しかし、要約すると、免疫チェックポイント阻害剤は今や標準治療であり、一部の患者には長期にわたる持続的な奏効が認められるということです。

So this is a good news story.

これは良いニュースだ。

The success of single-agent checkpoint has led to combination approvals.

チェックポイント単剤の成功が、併用療法の承認につながった。

And we're moving those therapies to earlier lines of therapy called the adjuvant space.

そして私たちは、これらの治療法をアジュバント領域と呼ばれる、より早い治療ラインに移行させている。

Thank you so much for watching.

ご視聴ありがとうございました。

I hope you found this video educational.

このビデオは勉強になっただろうか？

And I'll see you in the next video.

また次のビデオでお会いしましょう。