How can we offset it?

どうすれば相殺できるのか？

And perhaps as importantly, how can we all slow our own cognitive decline irrespective of whether or not we get what is called Alzheimer's dementia?

そして、おそらく同じくらい重要なのは、アルツハイマー型認知症と呼ばれるものになるかどうかにかかわらず、私たち自身の認知機能の低下を遅らせるにはどうすればいいかということだ。

So Alzheimer's disease is both the most prevalent form of dementia and the most prevalent neurodegenerative disease.

アルツハイマー病は認知症の中で最も多く、神経変性疾患の中で最も多い病気です。

So it occupies that unique spot.

だから、その独特な場所を占めている。

We're talking about roughly 6 million people in the United States have Alzheimer's disease.

米国ではおよそ600万人がアルツハイマー病にかかっていると言われています。

That's one in, let's see, I mean, about 2% of the total population.

つまり、全人口の2％に1人ということだ。

But that doesn't include those with mild cognitive impairment or pre-dementia or other forms of dementia.

しかし、これには軽度認知障害や認知症予備軍、その他の認知症の人は含まれていない。

And of course, the right metric is not what percent of the population, which of course includes children, things like that.

そしてもちろん、正しい指標は人口の何％かということではなく、もちろん子供たちも含まれる。

It's, you know, so...

それは、その、とても...。

It's a function of age.

年齢によるものだ。

Yeah.

そうだね。

So is age the major risk factor for getting Alzheimer's? We stay with glaucoma, a disease I'm much more familiar with because my lab worked on it for many years.

では、アルツハイマーになる主な危険因子は年齢なのだろうか？ 私の研究室では長年緑内障の研究をしていたので、緑内障は私にとっても馴染みの深い病気である。

The biggest risk factor for getting glaucoma is age.

緑内障になる最大の危険因子は年齢である。

Yeah.

そうだね。

The greatest risk factor for cardiovascular disease is age.

心血管疾患の最大の危険因子は年齢である。

The greatest risk factor for cancer is age.

がんの最大の危険因子は年齢である。

We tend to not spend a lot of time talking about that because it's not a modifiable risk.

それは修正可能なリスクではないからだ。

So, you know, we tend to focus on modifiable risk factors.

ですから、私たちは修正可能な危険因子に焦点を当てる傾向があります。

So what else can we tell you just to give you kind of lay of the land?

では、土地勘のようなものをお伝えするために、他に何をお伝えすればいいのでしょうか？

So the second most prevalent neurodegenerative disease would probably be Lewy body dementia followed by Parkinson's disease, although the rate of growth of Parkinson's disease is the highest.

つまり、神経変性疾患の中で2番目に多いのはレビー小体型認知症、次いでパーキンソン病ということになるだろう。

So I think it would probably be most, you know, those three diseases we want to really be paying a lot of attention to.

だから、おそらく、この3つの病気には本当に注意を払いたいと思う。

As you know, there are a lot of other neurodegenerative diseases.

ご存知のように、神経変性疾患は他にもたくさんある。

Every one of these things is devastating.

どれもこれも壊滅的だ。

Like multiple sclerosis. Multiple sclerosis, ALS, Huntington's disease.

多発性硬化症とか。 多発性硬化症 ALS ハンチントン病

These are awful, awful diseases.

これらはひどい、ひどい病気だ。

There are also other kinds of dementia.

認知症には他にも種類がある。

Vascular dementia is not Alzheimer's dementia, but it produces comparable symptoms.

血管性痴呆はアルツハイマー型痴呆ではないが、同等の症状が出る。

Each of these things, by the way, are slightly different.

ところで、これらのことはそれぞれ微妙に異なっている。

Lewy body is a dementia.

レビー小体は認知症である。

It's a dementing disease, but it also has a movement component.

痴呆の病気だが、動きの要素もある。

So it sort of sits on a spectrum that's sort of, you know, I mean, loosely halfway between Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

つまり、アルツハイマー病とパーキンソン病の中間に位置する病気なんだ。

We talked obviously about age being the number one risk factor.

年齢が第一の危険因子であることは明らかだ。

Kind of not that interesting because you can't do anything about it.

何もできないから、あまり面白くない。

So the real goal is as we age, what are we doing to reduce risk?

つまり、本当の目標は、年齢を重ねるにつれて、リスクを減らすために何をするかということだ。

Well, let's start with an important gene.

さて、重要な遺伝子から始めよう。

The gene that everybody's heard of certainly came up a lot on the Limitless special where Chris Hemsworth was, you know, made the decision to reveal something that none of us expected when we started that whole series, which was that he ended up being homozygous for the ApoE4 isoform.

誰もが耳にしたことのある遺伝子は、『リミットレス』の特別番組でクリス・ヘムズワースが、あのシリーズを始めたときには誰も予想していなかったことを明かした。

So maybe folks understand we have two copies of every gene.

だから、私たちはすべての遺伝子に2つのコピーを持っている。

So for gene X, you have copy that you got from your mom and copy that you got from your dad.

つまり遺伝子Xには、母親からもらったコピーと父親からもらったコピーがある。

And the ApoE gene is kind of a unique gene in that it really, it has three different isoforms that are all considered normal.

ApoE遺伝子は一種独特な遺伝子で、3つの異なるアイソフォームがあり、いずれも正常と考えられている。

None of them are mutations.

どれも突然変異ではない。

So you have the E2 isoform, the E3 isoform, and the E4 isoform.

つまり、E2アイソフォーム、E3アイソフォーム、E4アイソフォームがあるわけだ。

The E4 isoform is the OG isoform.

E4アイソフォームはOGアイソフォームである。

That's the one that we have historically had as far back as we can go.

それは、歴史的に遡ることができる限り、我々が持っているものだ。

We actually think the E4 isoform offered a lot of advantages back in the day.

実際、E4アイソフォームは当時、多くの利点を提供したと考えている。

It's a bit of a pro-inflammatory isoform and it certainly offered protection against infections, especially parasitic infections in the CNS, which would have been a really important thing to select for 200,000 years ago.

炎症性アイソフォームの一種であり、感染症、特に中枢神経系における寄生虫感染から身を守ってくれる。

How do parasites get into the CNS?

寄生虫はどのようにして中枢神経系に侵入するのか？

I mean, you have a blood-brain barrier, you have a thick skull.

つまり、あなたには血液脳関門があり、分厚い頭蓋骨がある。

I mean, I'm not calling, I'm not telling you you have a thick skull, but, but I mean, it just seems like parasites and other tissues would be an issue because what we're talking about here is brain disease.

でも、寄生虫や他の組織が問題になるのは当然だと思う。

Yeah.

そうだね。

Yeah.

そうだね。

Anyway, I don't want to take us off course.

とにかく、コースを外れたくないんだ。

But it also could have protected them.

しかし、彼らを守ることもできた。

It probably offered some protection outside of the brain as well.

おそらく、脳以外の部分でも何らかの保護があったのだろう。

Anyway, the, the E3 isoform I think showed up, God, I think 50,000 years ago.

とにかく、E3アイソフォームは5万年前に現れたと思う。

And the E2 isoform showed up very recently, about 10,000 years ago.

E2アイソフォームが現れたのはごく最近のことで、約1万年前である。

Now, today we realize that there's a clear stratification of risk when it comes to Alzheimer's disease that tracks with those isoforms.

現在では、アルツハイマー病に関しては、これらのアイソフォームを追跡することで、明確なリスクの層別化が可能であることがわかっている。

So because you have two copies, you basically have six combinations of how you can combine those genes.

つまり、2つのコピーを持っているため、遺伝子の組み合わせ方は基本的に6通りある。

You could be 2-2, 2-3, 2-4, 3-3, 3-4, 4-4.

2-2、2-3、2-4、3-3、3-4、4-4かもしれない。

The prevalence of them is basically as follows. 3-3 is now the most common. 3 is the most common.

その普及率は基本的に以下の通りだ。3-3が現在最も多い。3が最も多い。

So double 3 is 55-ish percent of the population.

つまり、ダブル3は人口の55％前後ということになる。

The next most common is the 3-4, which is about 25% of the population.

次に多いのは3-4番で、人口の約25％である。

And then after that, most things are kind of a rounding error.

それ以降は、ほとんどのことが四捨五入のようなものだ。

So 2-3s and 2-4s would be the next most common. 4-4s are very rare.

だから、2-3Sと2-4Sが次に多いだろう。4-4は非常に珍しい。

And 2-2s are the rarest of them all. 2-2s are less than 1%. 4-4s are about 1-2%.

そして、2-2が最も珍しい。2-2は1％未満。4-4は約1-2%だ。

Very important point here is that the E4 genes are not deterministic.

ここで非常に重要な点は、E4遺伝子は決定論的ではないということだ。

So they're highly associated with the risk, but they're not deterministic.

つまり、リスクとの関連性は高いが、決定論的なものではない。

There are at least three deterministic genes in Alzheimer's disease.

アルツハイマー病には少なくとも3つの決定論的遺伝子がある。

One is called PSEN1, another one is called PSEN2, and another one is called APP.

ひとつはPSEN1、もうひとつはPSEN2、そしてもうひとつはAPPと呼ばれる。

Those genes collectively make up about 1% of cases of people with Alzheimer's disease.

これらの遺伝子を合わせると、アルツハイマー病患者の約1％を占める。

So they're fortunately very rare genes, but sadly they are deterministic.

つまり、これらの遺伝子は幸いにも非常に稀なものだが、悲しいことに決定論的なものなのだ。

Meaning if you have those genes, you do get Alzheimer's disease.

つまり、これらの遺伝子を持っていれば、アルツハイマー病になるということだ。

And what's perhaps most devastating about those genes is how early the onset is of the disease.

そして、これらの遺伝子についておそらく最も悲惨なのは、発症がいかに早いかということである。

These are people that are usually getting Alzheimer's disease in their 50s.

50代でアルツハイマー病になる人が多い。

So we do have a patient in our practice.

だから、私たちの診療所には患者がいる。

Actually, she's spoken about this very openly, whose mom had one of these genes.

実際、彼女は母親がこの遺伝子の一つを持っていたことをとてもオープンに話している。

And she got Alzheimer's disease in her early 50s.

そして彼女は50代前半でアルツハイマー病になった。

I think she might have made it into her 60s before she died.

亡くなる前に60代になっていたかもしれない。

But absolutely devastating consequences here.

しかし、ここでは絶対に壊滅的な結果が待っている。

Why do people with Alzheimer's die?

アルツハイマー病患者はなぜ死ぬのか？

Because I know about the hippocampal degeneration.

海馬の変性については知っているからね。

Hippocampus, of course, being an area of the brain important for learning and memory.

海馬はもちろん、学習と記憶に重要な脳の領域である。

But is there brainstem degeneration?

しかし、脳幹の変性はあるのだろうか？

Do they lose breathing centers or cardiovascular control?

呼吸中枢や心臓血管のコントロールができなくなるのか？

Usually what happens is it's sort of failure to thrive, aspiration, things like that.

普通、起こるのは成長障害や願望、そういったものだ。

So it's usually they just stop eating or they can't control secretions.

だから、たいていは食べるのをやめてしまうか、分泌物をコントロールできなくなるんだ。

They aspirate, they get a pneumonia.

誤嚥すれば肺炎になる。

Or they really lose the ability to even sense pain in their body.

あるいは、体の痛みを感じる能力さえ失ってしまう。

And therefore they'll get an ulcer and they don't realize it.

だから潰瘍になるのだが、それに気づかない。

And it'll become cellulitic and they'll develop a horrible infection in response to it.

そして蜂巣炎になり、それに反応して恐ろしい感染症を発症する。

I see.

なるほど。

So it's a body vulnerability.

つまり、体の脆弱性だ。

The reason I ask is every once in a while a news report will come out based on a legitimate case study where they'll do a scan on some person and discover that they're missing literally half their cerebral cortex.

なぜそんなことを聞くかというと、ある人物をスキャンしたところ、大脳皮質の文字通り半分が欠損していることが判明したという、正当なケーススタディに基づいたニュースがたまに報道されるからだ。

Like huge chunks of brain and they're functioning relatively normally.

脳の巨大な塊のようなもので、比較的正常に機能している。

And so here we're talking about a neurodegenerative disease of relatively, it's widespread but there are a few hot spots, of course, in the brain that degenerate more profoundly than others and the people dying.

神経変性疾患は比較的広く蔓延しているが、もちろん、脳にはいくつかのホットスポットがあり、そこでは他の疾患よりも深刻な変性が起こり、死に至る人々がいる。

So that makes sense.

それは理にかなっている。

It extends to lack of peripheral awareness or control and then some acute injury or infection.

末梢の認識やコントロールの欠如、そして急性の怪我や感染症にまで及ぶ。

Yeah.

そうだね。

Got it.

了解した。

You mentioned earlier some of the controversy, right?

先ほど、いくつかの論争について言及されましたね？

So what are we talking about here?

では、ここで何を話しているのか？

Well, it's, and I do write about this at length in the chapter on Alzheimer's disease because I think this is a very important point, right?

アルツハイマー病の章では、このことについて詳しく書いている。

Which is the index case for Alzheimer's disease, there's always an index case, right?

アルツハイマー病の指標となる症例は、常に存在するんですよね？

There's the quote-unquote patient zero.

患者ゼロという言葉がある。

The index case was a woman who 100 years later we realized had an APP mutation.

その指標となった症例は、100年後にAPPの突然変異に気づいた女性だった。

These are APP or PSEN1.

これらはAPPまたはPSEN1である。

But she had one of these deterministic genes that led to a very early onset of disease, which by the way, without which we may not have come up with the diagnosis because had she just got Alzheimer's disease in her 70s, it would have just been referred to as senility, which is, you know, was not interesting enough to pay attention to.

ところで、もし彼女が70代でアルツハイマー病になっていたら、単に老衰と呼ばれていただろう。

But I think it probably set the field on the path towards an overemphasis on amyloid beta.

しかし、アミロイド・ベータを過度に強調するようになったのは、そのせいだろう。

And it's not really clear how important amyloid is, which is not to say it's not important.

アミロイドがどれほど重要なのかは、はっきりわかっていない。

It is important.

それは重要なことだ。

And there's no ambiguity that amyloid is responsible for the changes that we see in the brain.

アミロイドが脳に見られる変化の原因であることに疑いの余地はない。

But it's not crystal clear because there are lots of autopsies that are done on people that are completely healthy and have died with no cognitive impairment and they're chock full of amyloid.

しかし、全く健康で、認知障害もなく亡くなった人の検死をすると、アミロイドがぎっしり詰まっていることがたくさんあるので、はっきりしたことは言えない。

So what we don't fully understand is exactly what does removing amyloid do.

つまり、アミロイドを除去することで何ができるのか、まだよくわかっていないのだ。

The other thing that complicates the story is there has been no shortage of drugs that target amyloid that have seemed unsuccessful.

話を複雑にしているもう一つの点は、アミロイドを標的にする薬には事欠かないが、不成功に終わっていることだ。

And just to clarify, when you say amyloid, you mean people have died with their brains examined in autopsy and see that there are tons of so-called amyloid plaques?

はっきりさせておきたいのですが、アミロイドというのは、死んだ人が解剖で脳を調べたら、いわゆるアミロイド斑が大量にあったということですか？

Correct.

その通りだ。

Different than arterial plaques, of course, but within the brain.

もちろん動脈プラークとは違うが、脳内のプラークである。

So the two hallmarks of Alzheimer's histopathologically would be plaques and tangles.

つまり、組織病理学的にアルツハイマーの2つの特徴は、プラークともつれということになる。

And even that now is, of course, coming under question.

もちろん、それさえも疑問視されている。

But it's what we teach every neuroscience graduate student.

でも、神経科学の大学院生にはみんな教えていることなんだ。

It's what we teach every undergraduate.

すべての学部生に教えていることだ。

It's also what we teach every medical student.

私たちがすべての医学生に教えていることでもある。

And not just at Stanford, but everywhere.

スタンフォードだけでなく、どこの国でもそうだ。

So I have heard that the link between APP and whether or not one develops genes related to APP and whether or not it's cleaved at one site or another, which is what you were describing, and risk for Alzheimer's.

ですから、APPと、APPに関連する遺伝子を発症するかどうか、APPがある部位で切断されるかどうかと、アルツハイマー病のリスクとの間に関連性があると聞いたことがあります。

Yeah, so it's basically a cleavage question.

そう、だから基本的には胸の谷間の問題なんだ。

So people with the APP mutation, I think, have one extra cleavage site.

つまり、APP変異を持つ人は、切断部位が1つ余分にあるのだと思う。

They result in one extra cleavage of amyloid, and then it misfolds.

その結果、アミロイドの切断が1回余分に起こり、アミロイドは折り畳みを誤る。

And the misfolding is what the plaque is that's being created.

そして、そのミスフォールディングこそが、プラークの正体なのだ。

That also then predisposes them to the neurofibrillary tangles.

その結果、神経原線維のもつれが生じやすくなる。

And again...

そしてまた...

But all this is under question now, right?

でも、今はすべてが問題になっているよね？

Well...

まあ...

I mean, this is what I was told.

つまり、これは私が言われたことなんだ。

And when I look, it sounds like there were some papers early in the chain of discovery in the research in Alzheimer's that were either wrong because they were falsified, intentionally falsified.

それに、アルツハイマーの研究において、発見の連鎖の初期に、捏造されたり意図的に捏造されたりして間違っていた論文がいくつかあったようだ。

There was an intentionally falsified paper on one particular amyloid variant.

ある特定のアミロイド変異体について、意図的に捏造された論文があった。

And that clearly set the field back a decade because a lot of people went down that rabbit hole based on deliberately falsified data.

意図的に改ざんされたデータに基づいて、多くの人々がそのウサギの穴に落ちていったからだ。

So what happened to that guy?

それで、あの男はどうなったんだ？

I don't know why I assume it was a guy, but what happened to that guy?

なぜ男だと思ったのかわからないが、あの男に何があったんだ？

Yeah, it's a good question.

ああ、いい質問だね。

I think I wrote one piece about it when it happened.

そのことがあったとき、私は一つの記事を書いたと思う。

I actually reached out to the person who broke the story because I wanted to have them on my podcast.

実は、私のポッドキャストに出演してもらいたかったので、この話をスクープした人に連絡を取ったんだ。

And I forget why he didn't do it.

そして、なぜ彼がそれをしなかったのかは忘れてしまった。

I forget why he wouldn't commit to it or something like that.

なぜ彼がそれにコミットしなかったのか、その理由は忘れてしまった。

I thought it was a little odd because I thought this would be a great way to talk about this.

この話をするのに最適な方法だと思ったからだ。

I do not know what came of that scandal.

そのスキャンダルがどうなったかは知らない。

In other words, I haven't paid attention to it for probably nine months.

つまり、おそらく9カ月間、気にも留めていなかった。

So I don't know...

だから、わからないんだ...。

Obviously the paper has probably been recalled, but I don't know what disciplinary action was taken.

明らかにこの新聞は回収されたのだろうが、どのような処分が下されたのかはわからない。

The field is...

現場は...

I don't know.

分からないよ。

I don't want to speak like I'm in the field because I'm not.

私は現場にいるような言い方はしたくない。

So I want to be careful what I say.

だから、発言には気をつけたい。

But I think the field is probably in a bit of a crisis because there have been so many bets placed on anti-amyloid therapies and amyloid biomarkers and amyloid everything.

しかし、抗アミロイド療法やアミロイド・バイオマーカー、アミロイドの全てに多くの賭けがなされたため、この分野はちょっとした危機に瀕していると思う。

And we just haven't seen efficacy.

そして、エフィカシーが見られない。

So contrast that with cardiovascular disease where you have this ApoB biomarker.

ApoBバイオマーカーがある心血管系疾患とは対照的だ。

You understand the pathophysiology of how it works.

病態生理を理解している。

You have drugs that target it.

それをターゲットにした薬がある。

So you have a biomarker.

バイオマーカーがあるわけだ。

So you give somebody a drug that lowers ApoB.

つまり、ApoBを低下させる薬を投与するわけだ。

You can measure ApoB.

ApoBを測定することができる。

That's a really important and obvious thing to be able to do.

それは本当に重要で、当たり前のことだ。

And then you have clinical outcomes, which is, oh, when you take a bunch of people in primary prevention, it takes this long before you see an effect.

一次予防で大勢の人を対象にすると、効果が現れるまでにこれだけの時間がかかる。

In secondary prevention, it only takes this long to see an effect.

二次予防では、効果が現れるまでにこの程度の時間しかかからない。

Different risk stratifications, all these different things.

さまざまなリスク層別化、これらすべてが異なる。

We don't have any of that for Alzheimer's disease.

アルツハイマー病にはそのようなものはない。

So we do use...

だから私たちは...

There are now serum amyloid biomarkers that we use and we do track these in our highest risk patients, but only because we believe, and I don't know if we're right by the way, that lower is better.

現在では血清アミロイドのバイオマーカーがあり、私たちはリスクの高い患者を対象にこれを追跡しています。

And therefore, if we make these changes to you and your serum amyloid levels come down, that that tells us something about what's happening in your brain that's favorable.

従って、もし私たちがあなたにこのような変化を与え、血清アミロイド濃度が下がれば、それはあなたの脳で何が起こっているのか、何か好ましいことを物語っていることになる。

But, I mean, I would hate to represent that we are practicing nearly the level of precision medicine there that we are in cardiovascular medicine.

しかし、つまり、私たちが循環器内科で行っているような精密医療をほぼ同じレベルで実践しているとは表現したくない。

When it comes to Alzheimer's disease, maybe take a step back.

アルツハイマー病に関しては、一歩引いて考えてみてほしい。

When it comes to brain health, I think there are a handful of things that seem unequivocally true.

脳の健康に関して言えば、明白に真実と思われることがいくつかあると思う。

And there's a lot of stuff that is signal-to-noise ratio that's really low.

そして、S/N比が本当に低いものがたくさんある。

So the unequivocally true things for brain health are sleep matters.

つまり、脳の健康にとって紛れもなく真実なのは、睡眠なのだ。

Another unequivocally true thing for brain health is that lower LDL cholesterol and ApoB is better than higher.

LDLコレステロールとApoBが低い方が高いよりも良いというのも、脳の健康にとって明白な真実である。

Another thing that is unequivocally true is not having type 2 diabetes matters.

もう一つ、2型糖尿病でないことが重要であることは明白である。

So having really...

だから、本当に...

Being insulin sensitive.

インスリン感受性であること。

Being insulin sensitive matters.

インスリン感受性は重要だ。

Sleeping adequately matters.

十分な睡眠は重要だ。

Having lower lipids matters.

脂質が低いことは重要だ。

Those three things are clear.

この3つは明確だ。

And the fourth one that is unequivocally clear is exercise matters.

そして4つ目は、運動の重要性である。

More specific form of exercise.

より具体的な運動の形。