Now, I don't usually like cartoons,

漫画ってあまり好きじゃないんです

I don't think many of them are funny,

面白いって思うものも 少ないし

I find them weird. But I love this cartoon from the New Yorker.

変なのも多いと思うのですが このニューヨーカーの漫画は気に入っています

(Text: Never, ever think outside the box.) (Laughter)

「箱の外は考えるな (慣用句: はみ出た事をするな）」

So, the guy is telling the cat,

飼い主が猫に決まった場所にしか 絶対するなと 言っているわけです

don't you dare think outside the box.

飼い主が猫に決まった場所にしか 絶対するなと 言っているわけです

Well, I'm afraid I used to be the cat.

実は私はこの猫に似ていたんです

I always wanted to be outside the box.

「当たり前」からはみ出して 考えるのが好きでした

And it's partly because I came to this field

普通と違った経路でこんな研究をすることに なったからかもしれません

from a different background, chemist and a bacterial geneticist.

もともと化学や細菌遺伝学が専門だったので

So, what people were saying to me

当時 癌の原因や要因と考えられていたものや

about the cause of cancer, sources of cancer,

当時 癌の原因や要因と考えられていたものや

or, for that matter, why you are who you are,

私達の体がどう作られているのかという事に

didn't make sense.

納得できませんでした

So, let me quickly try and tell you why I thought that

この様な疑問の背景や その疑問にどう取り組んだか お話しましょう

and how I went about it.

この様な疑問の背景や その疑問にどう取り組んだか お話しましょう

So, to begin with, however,

本題に入る前にとても簡単に

I have to give you a very, very quick lesson

発生生物学の話をします

in developmental biology,

発生生物学の話をします

with apologies to those of you who know some biology.

生物に詳しい方は我慢して聞いて下さいね

So, when your mom and dad met,

ママとパパが一緒になると

there is a fertilized egg,

このような受精卵がつくられます

that round thing with that little blip.

この丸く ちょっと何かが飛び出しているものです

It grows and then it grows,

これが育って 育って

and then it makes this handsome man.

このようなハンサムな人間になります

(Applause)

（拍手）

So, this guy, with all the cells in his body,

この人の体にある細胞は全て

all have the same genetic information.

どれも同じ遺伝子情報を持っています

So how did his nose become his nose, his elbow his elbow,

ではなぜ鼻は鼻になり 肘は肘になるのでしょう？

and why doesn't he get up one morning

なぜ朝起きてみたら鼻が足になっていた なんて事が起こらないのでしょう？

and have his nose turn into his foot?

なぜ朝起きてみたら鼻が足になっていた なんて事が起こらないのでしょう？

It could. It has the genetic information.

そうなってもおかしくありません 持っている遺伝子情報は同じなのです

You all remember, dolly,

あの羊のドリーですが 元となったのはたった一つの乳腺細胞です

it came from a single mammary cell.

あの羊のドリーですが 元となったのはたった一つの乳腺細胞です

So, why doesn't it do it?

なぜ きちんとした羊になるのでしょうか？

So, have a guess of how many cells he has in his body.

彼の体全体に幾つ細胞があると思いますか？

Somewhere between 10 trillion to 70 trillion cells in his body.

１０兆から７０兆だと言われています

Trillion!

兆なんてすごい数です

Now, how did these cells, all with the same genetic material,

これらの細胞は皆おなじ遺伝子を持っていながら

make all those tissues?

どうやって違う組織となるのでしょう？

And so, the question I raised before

先ほどの疑問は

becomes even more interesting if you thought about

我々一人一人の体の規模を考えると

the enormity of this in every one of your bodies.

ますます興味深いものになります

Now, the dominant cancer theory would say

従来の癌の理論では

that there is a single oncogene

がん遺伝子 一つを含む がん細胞が 一つでもあると

in a single cancer cell, and it would make you

癌になってしまうというのが定説です

a cancer victim.

癌になってしまうというのが定説です

Well, this did not make sense to me.

でも これには納得できませんでした

Do you even know how a trillion looks?

兆という数がどんなものか

Now, let's look at it.

見なおしてみましょう

There it comes, these zeroes after zeroes after zeroes.

桁の部分にゼロがこれだけ並ぶのです

Now, if .0001 of these cells got mutated,

もしこの数の0.0001にあたる細胞が 突然変異を起こし

and .00001 got cancer, you will be a lump of cancer.

そのうちの0.00001が癌化しても 人間は癌の固まりになってしまうというのです

You will have cancer all over you. And you're not.

皆 癌だらけになるかというと 実際はそうではありません

Why not?

なぜでしょう？

So, I decided over the years,

長年の実験を重ねるうちに解ったのは

because of a series of experiments

長年の実験を重ねるうちに解ったのは

that this is because of context and architecture.

こうならないのは 環境と構造の影響だという事です

And let me quickly tell you

それでは 簡単に

some crucial experiment that was able to actually show this.

この考えを裏付ける鍵となった 幾つかの実験を紹介しましょう

To begin with, I came to work with this virus

本来 私は このウイルスを研究していました

that causes that ugly tumor in the chicken.

鶏に醜い腫瘍を発生させるウイルスです

Rous discovered this in 1911.

1911年に病理学者のラウスにより 発見されたものです

It was the first cancer virus discovered,

発がん性ウイルスの元祖ともいえます

and when I call it "oncogene," meaning "cancer gene."

がん遺伝子という言葉は 癌化を起こす遺伝子を意味します

So, he made a filtrate, he took this filter

ラウスが ろ過液 つまり

which was the liquid after he passed the tumor through a filter,

腫瘍をフィルターでろ過した液体を

and he injected it to another chicken, and he got another tumor.

正常な鶏に注射すると 新しい腫瘍が発生しました

So, scientists were very excited,

この結果に当時の科学者はとても興奮して

and they said, a single oncogene can do it.

がん遺伝子 一つで癌ができる

All you need is a single oncogene.

がん遺伝子たった一つが 癌の原因だとしたのです

So, they put the cells in cultures, chicken cells,

そして鶏の培養細胞に

dumped the virus on it,

このウイルスをふりかけ

and it would pile up,

細胞が増えて塊になると

and they would say, this is malignant and this is normal.

これが悪性で これは良性だと 皆はそんな実験をしたのです

And again this didn't make sense to me.

これにも納得がいきませんでした

So for various reasons, we took this oncogene,

我々のチームは様々な理由から このがん遺伝子に青いマーカーをくっつけて

attached it to a blue marker,

我々のチームは様々な理由から このがん遺伝子に青いマーカーをくっつけて

and we injected it into the embryos.

鶏の胚胎に注入してみました

Now look at that. There is that beautiful feather in the embryo.

見て下さい この胚胎内の美しい羽毛一本一本の

Every one of those blue cells are a cancer gene

青くなっている部分の細胞に がん遺伝子が入っているのです

inside a cancer cell, and they're part of the feather.

つまりこれらの癌細胞が 羽の一部になっているわけです

So, when we dissociated the feather and put it in a dish,

羽を分離しシャーレに入れると

we got a mass of blue cells.

青い細胞の塊になりました

So, in the chicken you get a tumor,

成熟した鶏のなかで癌になるものが

in the embryo you don't,

胚胎内では癌になりません

you dissociate, you put it in a dish, you get another tumor.

それを分離し シャーレにいれると また癌になります

What does that mean?

なぜでしょう？

That means that microenvironment

ここから解る事は 微小環境や

and the context which surrounds those cells

細胞を取り巻く周囲の状況が

actually are telling the cancer gene and the cancer cell what to do.

がん遺伝子や癌細胞に何をすべきか 伝えているということです

Now, let's take a normal example.

それでは正常な細胞の例を見てみましょう

The normal example, let's take the human mammary gland.

ヒトの乳腺細胞です

I work on breast cancer.

私は乳癌を研究をしています

So, here is a lovely human breast.

これは美しいヒトの乳房です

And many of you know how it looks,

外側からは見慣れていますが

except that inside that breast, there are all these

中の樹のような美しい構造は あまり知られていません

pretty, developing, tree-like structures.

中の樹のような美しい構造は あまり知られていません

So, we decided that what we like to do

我々の研究ではこの乳腺の ほんの一部を

is take just a bit of that mammary gland,

見てみることにしました

which is called an "acinus,"

これは腺房です

where there are all these little things inside the breast

乳房の中にはこの様に腺房が沢山あって

where the milk goes, and the end of the nipple

ミルクが作られ 菅の先にある乳頭を 赤ちゃんが吸うとミルクが出てくるのです

comes through that little tube when the baby sucks.

ミルクが作られ 菅の先にある乳頭を 赤ちゃんが吸うとミルクが出てくるのです

And we said, wonderful! Look at this pretty structure.

素晴らしい！ 我々はこの素敵な構造を見て考えました

We want to make this a structure, and ask the question,

この構造を人工的に作ってみたいけれど 細胞はどうやっているのだろう？

how do the cells do that?

この構造を人工的に作ってみたいけれど 細胞はどうやっているのだろう？

So, we took the red cells --

試しに 赤い細胞を取り出しました

you see the red cells are surrounded by blue,

赤い細胞は青い細胞に囲まれています

other cells that squeeze them, and behind it

青い細胞は赤い細胞を絞る役割をします

is material that people thought was mainly inert,

その周りにあるのは不活性な物質で

and it was just having a structure to keep the shape,

形状を保つための構造か何かだと 思われてきたものです

and so we first photographed it

取り出したばかりの細胞の 写真を撮りました

with the electron microscope years and years ago,

これは何年も何年も前に撮った 電子顕微鏡を使ったイメージです

and you see this cell is actually quite pretty.

この細胞はとても美しいものです

It has a bottom, it has a top,

細胞極性があり

it is secreting gobs and gobs of milk,

妊娠初期のマウスから採った細胞ですから 沢山のミルクを分泌しています

because it just came from an early pregnant mouse.

妊娠初期のマウスから採った細胞ですから 沢山のミルクを分泌しています

You take these cells, you put them in a dish,

これらの細胞を取り出し シャーレに入れ

and within three days, they look like that.

3日も経つと このようになってしまいます

They completely forget.

なんだかすっかり忘れてしまうのです

So you take them out, you put them in a dish,

取り出して シャーレに入れると

they don't make milk. They completely forget.

ミルクを作りません すっかり役割を忘れてしまいます

For example, here is a lovely yellow droplet of milk

この美しい黄色のミルクの雫が

on the left, there is nothing on the right.

左側にはありますが 右側は何もありません

Look at the nuclei. The nuclei in the cell on the left

細胞核を見てみましょう 左側の細胞核は

is in the animal, the one on the right is in a dish.

生体内にあるもの 右側のはシャーレにあるものです

They are completely different from each other.

まったく同じものとは思えません

So, what does this tell you?

いったい何が起こっているのでしょう？

This tells you that here also, context overrides.

ここでも環境が鍵となっているのです

In different contexts, cells do different things.

違う環境では細胞が違う振る舞いをするのです

But how does context signal?

でも環境がどうやって信号を送ったりするのでしょう？

So, Einstein said that

アインシュタインは言いました

"For an idea that does not first seem insane, there is no hope."

「一見して馬鹿げていないアイデアは見込みがない」

So, you can imagine the amount of skepticism

もちろん私のアイデアも懐疑的な目で見られました

I received -- couldn't get money,

研究費も出なかったので

couldn't do a whole lot of other things,

出来なかった事も多かったのですが

but I'm so glad it all worked out.

なんとか上手く行って良かったです

So, we made a section of the mammary gland of the mouse,

マウスの乳腺の一部を作ることにしました

and all those lovely acini are there,

美しい腺房が並んでいます

every one of those with the red around them are an acinus,

赤で囲まれているのは全部腺房です

and we said okay, we are going to try and make this,

これを作ってみようということになりました

and I said, maybe that red stuff

この腺房を囲む赤い部分は

around the acinus that people think there's just a structural scaffold,

単なる構造的な足場だと思われていますが

maybe it has information,

何か情報を持っていて

maybe it tells the cells what to do, maybe it tells the nucleus what to do.

細胞に何をするか 細胞核に何をするか 伝えているのかもしれないと考えたのです

So I said, extracellular matrix, which is this stuff

この細胞外マトリックス､ECMと呼ばれるものが

called ECM, signals and actually tells the cells what to do.

細胞に何をすべきか信号を送っているのではないかと 仮定したのです

So, we decided to make things that would look like that.

そこで これと似た物を作ることにしました

We found some gooey material

丁度良いECM を含んだ ドロリとした物質をみつけ

that had the right extracellular matrix in it,

丁度良いECM を含んだ ドロリとした物質をみつけ

we put the cells in it, and lo and behold,

そこに細胞を入れると驚いた事に

in about four days, they got reorganized

4日程経つと細胞が構成を変え

and on the right, is what we can make in culture.

右にあるようなものを培養することができました

On the left is what's inside the animal, we call it in vivo,

左側は動物の中 つまり「生体内」のものです

and the one in culture was full of milk,

培養細胞もミルクで一杯で

the lovely red there is full of milk.

あの素晴らしい赤い部分はミルクであふれています

So, we Got Milk, for the American audience.

アメリカの牛乳の宣伝を真似すると 「Got Milk（ミルクあるよ）」です

All right. And here is this beautiful human cell,

ここにあるのは 美しい人間の細胞です

and you can imagine that here also, context goes.

ご想像の通り ここでも環境が大切です

So, what do we do now?

そこで何をしたかというと

I made a radical hypothesis.

革新的な仮定をしたのです

I said, if it's true that architecture is dominant,

構造が何をするか決めるものだとしたら

architecture restored to a cancer cell

構造が補正された癌細胞は

should make the cancer cell think it's normal.

正常な細胞のように振る舞うだろうと 考えたのです

Could this be done?

そんなこと出来るでしょうか

So, we tried it.

試しにやってみました

In order to do that, however,

そのためには

we needed to have a method of distinguishing normal from malignant,

正常な細胞と悪性な細胞を 区別する方法が必要でした

and on the left is the single normal cell,

左側は正常な細胞

human breast, put in three-dimensional gooey gel

ヒトの乳細胞です ECMを含んだ ドロリとしたゲルの中で 3次元培養すると

that has extracellular matrix, it makes all these beautiful structures.

この様な美しい構造になります

On the right, you see it looks very ugly,

右は とても醜いもので

the cells continue to grow,

細胞は増え続けます 正常なものなら自然に止まります

the normal ones stop.

細胞は増え続けます 正常なものなら自然に止まります

And you see here in higher magnification

これは拡大したイメージ

the normal acinus and the ugly tumor.

正常な腺房と醜い腫瘍です

So we said, what is on the surface of these ugly tumors?

いったいこの醜い腫瘍の表面にあるのは何でしょう

Could we calm them down --

これを落ち着かせる方法はあるでしょうか

they were signaling like crazy and they have pathways all messed up --

信号を狂ったように送り 経路が滅茶苦茶になっています

and make them to the level of the normal?

これを通常のレベルに戻せるでしょうか？

Well, it was wonderful. Boggles my mind.

素晴らしい事が起こりました これには私も びっくりしました

This is what we got.

これがその結果です

We can revert the malignant phenotype.

悪性形質が正常に戻ったのです

(Applause)

（拍手）

And in order to show you that the malignant phenotype

この悪性形質を皆さんに見せるのに

I didn't just choose one,

特別に一つ選んだわけではありません

here are little movies, sort of fuzzy,

ここにちょっとボケた動画がありますが

but you see that on the left are the malignant cells,

左側は悪性細胞で

all of them are malignant,

ここにある全てが悪性です

we add one single inhibitor in the beginning,

実験の始めに一つ抑制要素を加えると

and look what happens, they all look like that.

こうなります 全てこうなるのです

We inject them into the mouse, the ones on the right,

マウスにこれを注射しても 右にありますが

and none of them would make tumors.

どれも腫瘍を形成しません

We inject the other ones in the mouse, 100 percent tumors.

もう一方をマウスに注射すると 百パーセント腫瘍になります

So, it's a new way of thinking about cancer,

これは癌に対する新しい見方といえます

it's a hopeful way of thinking about cancer.

希望の持てる見方です

We should be able to be dealing with these things at this level,

私たちは癌にこのレベルで立ち向かうことができるはずです

and these conclusions say that growth and malignant behavior

これらの実験の結果から 細胞の増加や悪性な習性は

is regulated at the level of tissue organization

組織形成のレベルで決まるもので

and that the tissue organization is dependent

組織形成はECMや微小環境に 左右されていると考えられます

on the extracellular matrix and the microenvironment.

組織形成はECMや微小環境に 左右されていると考えられます

All right, thus form and function interact dynamically and reciprocally.

つまり 形態と機能は動的に相互関連し合うのです

And here is another five seconds of repose,

ここで5秒間 とってまた繰り返しますが 「形態と機能」 です

is my mantra. Form and function.

ここで5秒間 とってまた繰り返しますが 「形態と機能」 です

And of course, we now ask, where do we go now?

この先どう研究を進めるかというと

We'd like to take this kind of thinking into the clinic.

このような考え方を臨床に持っていきたいのです

But before we do that, I'd like you to think

でもその前に

that at any given time when you're sitting there,

ここに座っている間でも常に

in your 70 trillion cells,

皆さんの体内にある70兆の細胞の

the extracellular matrix signaling to your nucleus,

ECMが核に信号を送っているのを 考えてみて下さい

the nucleus is signaling to your extracellular matrix

核もECMに信号を送っています

and this is how your balance is kept and restored.

こうして皆さんの体内の バランスがとれているのです

We have made a lot of discoveries,

我々のチームはいろいろな発見をしてきました

we have shown that extracellular matrix talks to chromatin.

ECMがクロマチンと作用する事を証明し

We have shown that there's little pieces of DNA

乳腺の ある特定の遺伝子上のDNA配列が

on the specific genes of the mammary gland

乳腺の ある特定の遺伝子上のDNA配列が

that actually respond to extracellular matrix.

ECMに反応することも実証しました

It has taken many years, but it has been very rewarding.

研究には何年もかかりましたが 有意義なものでした

And before I get to the next slide, I have to tell you

次のスライドに移る前に

that there are so many additional discoveries to be made.

未発見の物がまだ沢山あることを お伝えしたいのです

There is so much mystery we don't know.

まだまだわからないことが沢山残っています

And I always say to the students and post-docs I lecture to,

学生や研究生に常に言うのは

don't be arrogant, because arrogance kills curiosity.

高慢になるなということです 高慢になると好奇心が失われてしまいます

Curiosity and passion.

好奇心と情熱が失われてしまいます

You need to always think, what else needs to be discovered?

まだどんな発見が必要か 常に考える事が大切です

And maybe my discovery needs to be added to

私の発見だって追加や修正が 必要かもしれません

or maybe it needs to be changed.

私の発見だって追加や修正が 必要かもしれません

So, we have now made an amazing discovery,

最近 こんな素晴らしい発見をしました

a post-doc in the lab who is a physicist asked me,

物理学者でもある研究生が こんな質問をしてきました

what do the cells do when you put them in?