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  • The most important gift your mother and father ever gave you

    翻訳: Yasushi Aoki 校正: Masako Kigami

  • was the two sets of three billion letters of DNA

    ご両親から皆さんへの 一番大切な贈り物は

  • that make up your genome.


  • But like anything with three billion components,

    それが皆さんのゲノムを 作り上げています

  • that gift is fragile.

    30億もの要素からなる ものの常として

  • Sunlight, smoking, unhealthy eating,


  • even spontaneous mistakes made by your cells,

    日光 喫煙 不健康な食生活

  • all cause changes to your genome.

    細胞の中で自然に 起きる誤りなどにより

  • The most common kind of change in DNA

    ゲノムに変化が 引き起こされます

  • is the simple swap of one letter, or base, such as C,

    DNAの変化で 最も一般的なのは

  • with a different letter, such as T, G or A.

    1つの文字 すなわち塩基が 入れ替わるというもので

  • In any day, the cells in your body will collectively accumulate

    たとえば C が 他の T, G, A のいずれかに変わります

  • billions of these single-letter swaps, which are also called \"point mutations.\"

    そういう1文字の変化は 体の中の細胞のどこかで

  • Now, most of these point mutations are harmless.

    日に何十億回となく起きていて 「点突然変異」と呼ばれています

  • But every now and then,

    点突然変異は ほとんどの場合無害ですが

  • a point mutation disrupts an important capability in a cell

    時折 そういう変異が

  • or causes a cell to misbehave in harmful ways.

    細胞の重要な機能を 阻害したり

  • If that mutation were inherited from your parents

    細胞に有害な振る舞いを させることがあります

  • or occurred early enough in your development,

    突然変異が 親から受け継がれたり

  • then the result would be that many or all of your cells

    発達の早い段階で 生じた場合

  • contain this harmful mutation.

    多くの ないしは すべての細胞が

  • And then you would be one of hundreds of millions of people

    その有害な突然変異を 持つ結果になり

  • with a genetic disease,


  • such as sickle cell anemia or progeria


  • or muscular dystrophy or Tay-Sachs disease.

    たとえば鎌状赤血球症 プロジェリア症候群

  • Grievous genetic diseases caused by point mutations

    筋ジストロフィー テイ=サックス病など

  • are especially frustrating,

    点突然変異によって起こる 酷い遺伝病には

  • because we often know the exact single-letter change

    とくに苛立たしい ものがあります

  • that causes the disease and, in theory, could cure the disease.

    病気を引き起す変異した文字が どれかは判明していて

  • Millions suffer from sickle cell anemia

    理屈の上では治療できることが 分かっていることも少なくないからです

  • because they have a single A to T point mutations

    鎌状赤血球症を患う人は 何百万人もいますが

  • in both copies of their hemoglobin gene.


  • And children with progeria are born with a T

    AからTへの点突然変異が あることで起きます

  • at a single position in their genome

    プロジェリア症候群の子供には 生まれつき

  • where you have a C,

    Cであるべきところが Tになっている

  • with the devastating consequence that these wonderful, bright kids


  • age very rapidly and pass away by about age 14.

    その破滅的な結果として 素晴らしい聡明な子供達が

  • Throughout the history of medicine,

    急速に老化し 14歳くらいで命を落とします

  • we have not had a way to efficiently correct point mutations


  • in living systems,


  • to change that disease-causing T back into a C.

    TをCに戻すという 突然変異の修正を

  • Perhaps until now.


  • Because my laboratory recently succeeded in developing such a capability,


  • which we call \"base editing.\"

    私達の研究室で それを可能にする

  • The story of how we developed base editing

    「塩基編集」という手法の 開発に成功したのです

  • actually begins three billion years ago.

    塩基編集技術開発の 物語の始まりは

  • We think of bacteria as sources of infection,


  • but bacteria themselves are also prone to being infected,

    私達はバクテリアを 人が感染するものとして見ていますが

  • in particular, by viruses.


  • So about three billion years ago,


  • bacteria evolved a defense mechanism to fight viral infection.

    そのため 30億年ほど前

  • That defense mechanism is now better known as CRISPR.

    バクテリアはウイルス感染に対する 防衛機構を進化させました

  • And the warhead in CRISPR is this purple protein

    その防衛機構が CRISPRとして 知られているものです

  • that acts like molecular scissors to cut DNA,

    CRISPRの武器となるのが この紫色の

  • breaking the double helix into two pieces.

    DNAを切断する 分子のハサミとして働くタンパク質で

  • If CRISPR couldn't distinguish between bacterial and viral DNA,


  • it wouldn't be a very useful defense system.

    もしCRISPR がバクテリア自身のDNAと ウイルスのDNAを区別できなければ

  • But the most amazing feature of CRISPR

    防衛システムとして あまり役に立たないでしょうが

  • is that the scissors can be programmed to search for,


  • bind to and cut

    DNA塩基配列の 特定の部分だけを探して

  • only a specific DNA sequence.

    取り付き 切断するよう

  • So when a bacterium encounters a virus for the first time,


  • it can store a small snippet of that virus's DNA

    バクテリアが あるウイルスに 初めて出会ったとき

  • for use as a program to direct the CRISPR scissors

    そのウイルスのDNAの 小さな断片を保存しておき

  • to cut that viral DNA sequence during a future infection.

    将来感染したときに そのDNAを切断するよう

  • Cutting a virus's DNA messes up the function of the cut viral gene,

    CRISPRをプログラムする ことができます

  • and therefore disrupts the virus's life cycle.

    切断によってウイルスの遺伝子は メチャクチャになり

  • Remarkable researchers including Emmanuelle Charpentier, George Church,

    ウイルスのライフサイクルが 破壊されることになります

  • Jennifer Doudna and Feng Zhang

    傑出した研究者のエマニュエル・シャルパンティエ ジョージ・チャーチ

  • showed six years ago how CRISPR scissors could be programmed

    ジェニファー・ダウドナ フェン・チャンといった人々によって

  • to cut DNA sequences of our choosing,


  • including sequences in your genome,

    バクテリアの選んだ ウイルスのDNAの代わりに

  • instead of the viral DNA sequences chosen by bacteria.

    人間の遺伝子の塩基配列から 任意に選んだ部分を切断するよう

  • But the outcomes are actually similar.

    プログラムできることが 6年前に示されました

  • Cutting a DNA sequence in your genome

    しかし結果は 似たものになります

  • also disrupts the function of the cut gene, typically,

    DNAの塩基配列を 切断することは

  • by causing the insertion and deletion of random mixtures of DNA letters

    通常切られた遺伝子の機能を 阻害することになります

  • at the cut site.


  • Now, disrupting genes can be very useful for some applications.

    ぐちゃぐちゃに文字が 挿入や削除されるためです

  • But for most point mutations that cause genetic diseases,

    ある種の応用には 遺伝子の機能を 阻害することが有用であり得ます

  • simply cutting the already-mutated gene won't benefit patients,

    しかし点突然変異で起きる 遺伝病については

  • because the function of the mutated gene needs to be restored,

    変異している遺伝子を 単に切断しても患者に益はなく

  • not further disrupted.

    変異した遺伝子は さらに壊すのではなく

  • So cutting this already-mutated hemoglobin gene


  • that causes sickle cell anemia


  • won't restore the ability of patients to make healthy red blood cells.

    変異したヘモグロビン遺伝子を 切断したところで

  • And while we can sometimes introduce new DNA sequences into cells

    健全な赤血球を作る能力は 回復しません

  • to replace the DNA sequences surrounding a cut site,

    切断部分の周囲の 塩基配列を置き換えるよう

  • that process, unfortunately, doesn't work in most types of cells,

    新たな塩基配列を 導入することもできますが

  • and the disrupted gene outcomes still predominate.

    あいにくこれは多くの種類の 細胞でうまくいかず

  • Like many scientists, I've dreamed of a future

    壊した遺伝子の影響の方が 大きくなります

  • in which we might be able to treat or maybe even cure

    多くの科学者達と 同じように

  • human genetic diseases.

    私も遺伝病が治療可能で 完治さえする未来を

  • But I saw the lack of a way to fix point mutations,


  • which cause most human genetic diseases,

    人の遺伝病の 多くの原因となる

  • as a major problem standing in the way.

    点突然変異を修復する 手段がないことが

  • Being a chemist, I began working with my students

    大きな障害に なっていました

  • to develop ways on performing chemistry directly on an individual DNA base,

    化学者として私は 学生と一緒に

  • to truly fix, rather than disrupt, the mutations that cause genetic diseases.

    個々のDNA塩基に直接化学的に 働きかける方法を開発し始め

  • The results of our efforts are molecular machines

    遺伝病を引き起こす突然変異を 破壊でなく修復することを目指しました

  • called \"base editors.\"


  • Base editors use the programmable searching mechanism of CRISPR scissors,

    「塩基エディタ」と呼ばれる 分子マシンです

  • but instead of cutting the DNA,

    塩基エディタは CRISPRのハサミの プログラム可能な探索機構を利用しますが

  • they directly convert one base to another base


  • without disrupting the rest of the gene.

    1つの塩基を 別の塩基に変換し

  • So if you think of naturally occurring CRISPR proteins as molecular scissors,

    遺伝子の他の部分を 壊しません

  • you can think of base editors as pencils,

    自然のCRISPRタンパク質が 分子のハサミとすれば

  • capable of directly rewriting one DNA letter into another


  • by actually rearranging the atoms of one DNA base

    DNAの1文字を別の文字に 直接書き換えることができます

  • to instead become a different base.


  • Now, base editors don't exist in nature.

    DNA塩基を 別の塩基に変えるのです

  • In fact, we engineered the first base editor, shown here,

    塩基エディタは 自然界には存在しません

  • from three separate proteins

    実際私達はここに示した 最初の塩基エディタを

  • that don't even come from the same organism.

    由来の異なる 3つのタンパク質から

  • We started by taking CRISPR scissors and disabling the ability to cut DNA


  • while retaining its ability to search for and bind a target DNA sequence

    CRISPRのハサミを出発点とし DNAを切断する能力は抑え

  • in a programmed manner.

    ターゲットとなるDNA塩基配列を 探し出し取り付くというのを

  • To those disabled CRISPR scissors, shown in blue,

    プログラム可能な形で 行う能力は残しました

  • we attached a second protein in red,

    力を抑えたCRISPRのハサミが 青で示されています

  • which performs a chemical reaction on the DNA base C,

    それに赤で示した 第2のタンパク質を付け

  • converting it into a base that behaves like T.

    それがCのDNA塩基を Tのように振る舞う塩基へと置き換える

  • Third, we had to attach to the first two proteins


  • the protein shown in purple,


  • which protects the edited base from being removed by the cell.

    紫で示した タンパク質を付け

  • The net result is an engineered three-part protein

    それが編集された塩基が 細胞によって排除されるのを防ぎます

  • that for the first time allows us to convert Cs into Ts

    結果として得られたのは 3つの部分からなるタンパク質で

  • at specified locations in the genome.

    ゲノムの指定箇所の CをTに変換することが

  • But even at this point, our work was only half done.


  • Because in order to be stable in cells,

    しかし これはまだ やるべきことの半分でした

  • the two strands of a DNA double helix have to form base pairs.

    細胞内で安定して 存在するためには

  • And because C only pairs with G,

    二重螺旋の2つの鎖が 塩基対を構成する必要があります

  • and T only pairs with A,


  • simply changing a C to a T on one DNA strand creates a mismatch,


  • a disagreement between the two DNA strands

    単にDNAの1つの鎖で CをTに変えても

  • that the cell has to resolve by deciding which strand to replace.

    2つのDNA鎖の間で 齟齬が起き

  • We realized that we could further engineer this three-part protein

    細胞はどちらの鎖を交換するか 決めねばなりません

  • to flag the nonedited strand as the one to be replaced

    この3つの部分からなる タンパク質にさらに手を加え

  • by nicking that strand.

    編集されていない方の鎖に 傷を付けて

  • This little nick tricks the cell

    そちらが捨てられるように できることに気付きました

  • into replacing the nonedited G with an A

    この小さな傷によって 細胞を騙し

  • as it remakes the nicked strand,


  • thereby completing the conversion of what used to be a C-G base pair

    GをAで置き換えた鎖に 作り直させることで

  • into a stable T-A base pair.


  • After several years of hard work

    安定した塩基対T-Aへの 変換が完了します

  • led by a former post doc in the lab, Alexis Komor,

    私達の研究室の博士研究員だった アレクシス・コモアを中心とした

  • we succeeded in developing this first class of base editor,


  • which converts Cs into Ts and Gs into As

    指定した箇所の CをTに

  • at targeted positions of our choosing.


  • Among the more than 35,000 known disease-associated point mutations,

    第1の塩基エディタの 開発に成功しました

  • the two kinds of mutations that this first base editor can reverse

    病気との関連が知られている 3万5千種ほどの点突然変異のうち

  • collectively account for about 14 percent or 5,000 or so pathogenic point mutations.

    この第1の塩基エディタによって 修復可能なのは2つのタイプで

  • But correcting the largest fraction of disease-causing point mutations

    約14% 5千種の突然変異が これに該当します

  • would require developing a second class of base editor,

    病気を起こす点突然変異の 一番大きなグループに対処するには

  • one that could convert As into Gs or Ts into Cs.

    AをGに あるいは TをCに変換する

  • Led by Nicole Gaudelli, a former post doc in the lab,

    第2の塩基エディタが 必要になります

  • we set out to develop this second class of base editor,

    私達の研究室の博士研究員だった ニコール・ガデリを中心に

  • which, in theory, could correct up to almost half of pathogenic point mutations,

    この第2の塩基エディタの 開発に乗り出しました

  • including that mutation that causes the rapid-aging disease progeria.

    これは理論的には 病気を起こす 点突然変異の半分近くに対応でき

  • We realized that we could borrow, once again,

    早老症のプロジェリア症候群も これに含まれます

  • the targeting mechanism of CRISPR scissors


  • to bring the new base editor to the right site in a genome.

    ゲノムの適切な位置に 持って行くのに

  • But we quickly encountered an incredible problem;

    CRISPRの機構が 利用できると分かりました

  • namely, there is no protein

    しかしすぐに 大きな問題にぶつかりました

  • that's known to convert A into G or T into C

    DNAのAをGに あるいは TをCに変えるような

  • in DNA.


  • Faced with such a serious stumbling block,


  • most students would probably look for another project,

    そのような重大な障害に 直面した場合

  • if not another research advisor.

    たいていの学生は 別のテーマを探します

  • (Laughter)


  • But Nicole agreed to proceed with a plan


  • that seemed wildly ambitious at the time.

    ニコールはこの非常に 野心的と思えた計画を

  • Given the absence of a naturally occurring protein

    続行することを 承知しました

  • that performs the necessary chemistry,


  • we decided we would evolve our own protein in the laboratory


  • to convert A into a base that behaves like G,

    AをGのように振る舞う塩基に 変えるタンパク質を

  • starting from a protein that performs related chemistry on RNA.


  • We set up a Darwinian survival-of-the-fittest selection system

    RNAで関連する反応を起こす タンパク質を出発点にしました

  • that explored tens of millions of protein variants

    ダーウィン的な適者生存の システムを用意し

  • and only allowed those rare variants

    タンパク質の数千万の 変種を探索し

  • that could perform the necessary chemistry to survive.

    必要な化学反応を 起こす変種だけが

  • We ended up with a protein shown here,


  • the first that can convert A in DNA

    そしてここに示す タンパク質を得ました

  • into a base that resembles G.

    DNAのAを Gに相当する塩基に変換する

  • And when we attached that protein


  • to the disabled CRISPR scissors, shown in blue,

    そのタンパク質を 青で示した

  • we produced the second base editor,

    機能を抑えた CRISPRのハサミに付け

  • which converts As into Gs,


  • and then uses the same strand-nicking strategy


  • that we used in the first base editor

    最初の塩基エディタで 使ったのと同じ

  • to trick the cell into replacing the nonedited T with a C


  • as it remakes that nicked strand,


  • thereby completing the conversion of an A-T base pair to a G-C base pair.

    無編集のTの鎖を Cの鎖に作り直させ

  • (Applause)

    塩基対A-Tから 塩基対G-Cへの 変換を完成させました

  • Thank you.


  • (Applause)


  • As an academic scientist in the US,


  • I'm not used to being interrupted by applause.

    アメリカで働く 科学者にとって

  • (Laughter)

    拍手で中断されるというのは 珍しい体験です

  • We developed these first two classes of base editors


  • only three years ago and one and a half years ago.

    この2つの塩基エディタを 開発したのは

  • But even in that short time,

    それぞれ ほんの3年前と 1年半前のことですが

  • base editing has become widely used by the biomedical research community.

    そのような短い期間 にもかかわらず

  • Base editors have been sent more than 6,000 times

    塩基編集技術は 生物医学研究コミュニティで 広く使われるようになっています

  • at the request of more than 1,000 researchers around the globe.

    塩基エディタは 世界中の 千人以上の研究者の要請で

  • A hundred scientific research papers have been published already,


  • using base editors in organisms ranging from bacteria

    塩基エディタを使った科学論文は 既に百本発表されており

  • to plants to mice to primates.

    対象はバクテリアから 植物 マウス

  • While base editors are too new


  • to have already entered human clinical trials,

    塩基エディタは 新しいもので

  • scientists have succeeded in achieving a critical milestone towards that goal

    まだ臨床試験には 至っていませんが

  • by using base editors in animals

    その目標に向けた重要な マイルストーンに到達しています

  • to correct point mutations that cause human genetic diseases.

    人間に遺伝病を起こすのと 同じ点突然変異を

  • For example,

    動物において 塩基エディタで修復したのです

  • a collaborative team of scientists led by Luke Koblan and Jon Levy,


  • two additional students in my lab,

    ルーク・コブランと ジョン・レヴィが率いる

  • recently used a virus to deliver that second base editor

    うちの学生も2人 入っているチームが

  • into a mouse with progeria,

    最近 第2の塩基エディタを使い

  • changing that disease-causing T back into a C


  • and reversing its consequences at the DNA, RNA and protein levels.

    病気の原因となる TをCに戻すことにより

  • Base editors have also been used in animals

    DNA RNA タンパク質のレベルで 病変を修復しました

  • to reverse the consequence of tyrosinemia,

    塩基エディタが 動物における

  • beta thalassemia, muscular dystrophy,

    病気治療に使われた ケースとしては他に

  • phenylketonuria, a congenital deafness

    チロシン血症、βサラセミア 筋ジストロフィー

  • and a type of cardiovascular disease --

    フェニルケトン尿症 先天性難聴

  • in each case, by directly correcting a point mutation


  • that causes or contributes to the disease.

    それぞれ病気の原因となる 点突然変異が

  • In plants, base editors have been used


  • to introduce individual single DNA letter changes

    植物については 塩基エディタは

  • that could lead to better crops.


  • And biologists have used base editors to probe the role of individual letters

    DNAを変更するのに 使われています

  • in genes associated with diseases such as cancer.

    生物学者は がんのような 病気に関連する遺伝子の

  • Two companies I cofounded, Beam Therapeutics and Pairwise Plants,

    個々の文字の役割を探るために 塩基エディタを使っています

  • are using base editing to treat human genetic diseases

    私が共同で創業した2つの会社 Beam Therapeuticsと Pairwise Plantsでは

  • and to improve agriculture.

    人の遺伝病の治療や 農業の改善のため

  • All of these applications of base editing


  • have taken place in less than the past three years:

    これらの塩基エディタの 応用はすべて

  • on the historical timescale of science,

    過去3年以内に 行われており